同种异体造血细胞移植(Allogenic hematopoietic cell transplantation, alloo - hct)涉及健康血液的移植干细胞也不能用于co受体如血癌、骨髓衰竭或某些遗传性血液疾病。急性移植物抗宿主病(aGVHD)是一种常见的并发症供体的免疫细胞攻击受体的组织。最近的研究强调了微生物组在aGVHD中的重要作用,并伴有生态失调有助于其发病机制。生态失调可导致致病性共生细菌的出现,特别是肠球菌粪大肠和大肠都有效这与同种异体hct患者的耐多药感染有关。然而,目前还缺乏有效的治疗方法来专门治疗生态失调aGVHD的上下文。
为了解决这一差距,由大阪城市大学和东京大学的Kosuke Fujimoto副教授、东京大学的Seiya Imoto教授和大阪城市大学和东京大学的Satoshi Uematsu领导的一个多学科团队对同种异体hct患者的肠道细菌群进行了深入分析。该研究旨在调查肠球菌在这一特定患者群体中的患病率和影响。他们的研究结果发表在2024年7月10日的《自然》杂志上,揭示了allo-HCT背景下肠道微生物群动力学的关键方面。
在解释当前研究背后的动机时,藤本说:“在生态失调期间,一些共生共生细菌获得致病特性,增殖,并直接参与疾病的发生和进展。认识到噬菌体治疗的特异性及其使有益细菌免受不良影响的能力,我们将研究重点放在噬菌体衍生的裂解酶上。”
研究小组通过检查同种异体hct患者的肠道微生物群开始了他们的研究,他们注意到肠球菌的优势,特别是粪肠球菌。这与急性白血病明显相关。尽管对几种抗生素敏感,粪肠球菌菌株具有溶细胞素相关基因,表明高毒力。通过宏基因组分析的进一步探索揭示了与生物膜形成相关的遗传特征的存在。然后,他们对粪肠杆菌进行了全基因组测序。这揭示了一种有趣的噬菌体衍生酶的存在,这种酶被称为内溶素,它表现出特异性针对粪肠球菌的强效抗菌活性。
藤本和他的团队进行了严格的体外和体内试验,以确认内溶素的功效。他们发现它对粪肠杆菌具有窄谱活性,并能有效地裂解生物膜。值得注意的是,内溶素的裂解活性不影响其他肠道细菌种类。在小鼠模型中,通过两个实验来评估内溶素的疗效。首先,对诱导aGVHD的小鼠进行内溶素处理,结果显著降低了粪肠球菌在粪便中的定植,抑制了aGVHD的发展。在第二个实验中,肠道微生物群与人类相似,以肠球菌为主的小鼠接受了内溶素治疗,导致肠球菌水平下降,存活率提高。
“噬菌体研究正在获得动力,噬菌体治疗的进步为新的治疗方法铺平了道路。我们的内溶酶的发现为未来在预防或治疗急性GVHD方面的应用带来了希望,”藤本说,他对这项研究工作的潜在影响和现实应用表示乐观。
由于研究团队从噬菌体中鉴定出内毒素,一种针对高度耐药的生物膜形成细菌的新型治疗化合物现在成为可能!