在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究人员通过抑制白细胞介素33 (IL-33)来研究他汀类药物的作用。
这种上皮来源的警报细胞因子通过激活与慢性炎症疾病相关的2型免疫反应来促进慢性炎症。
慢性炎症是全球癌症的主要原因，炎症性肠病(IBD)、胰腺炎和肝炎等疾病变得越来越普遍。肥大细胞、M2巨噬细胞、白细胞介素-10、白细胞介素-13、肿瘤生长因子β (TGF-β)等免疫因子和细胞参与癌变。
抑制效应分子预防癌症是很困难的，因为它们参与了癌症的促进。
地塞米松等抗炎药物具有严重的副作用，因此发现安全分子以减少慢性炎症反应和避免癌症并发症至关重要。
IL-33是引起癌症的慢性炎症的主要发起者，尽管其机制尚不清楚。
在本研究中，研究人员研究了IL-33及其受体ST2作为破坏与炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝炎和胰腺炎等疾病相关的慢性炎症环境的靶点的潜力。
研究人员检测了白细胞介素-33对小鼠慢性炎症的影响。他们将野生型小鼠置于慢性炎症模型中，如皮炎和胰腺炎。
他们给小鼠外用2,4-二硝基-1-氟苯诱导皮炎，而为诱导胰腺炎，动物腹腔注射含磷酸盐缓冲盐水(PBS)的小蛋白。两组治疗均持续22天。
研究小组对2,4-二硝基-1-氟苯(DNFB)处理的小鼠表皮角质形成细胞进行了核糖核酸(RNA)测序，并与丙酮和小蛋白(对照)处理的小鼠进行了对比，以揭示导致il -33相关慢性炎症的信号传导机制。
他们研究了Toll样受体3/4 (TLR3/4)信号激活，Toll/白细胞介素-1受体结构域连接蛋白诱导干扰素- β (TRIF)，以及骨髓分化初级反应88 (MyD88)连接蛋白。
此外，研究人员通过多肌苷-多胞酸(poly(I:C))和脂多糖(LPS)处理上皮细胞，研究白细胞介素-33的表达是否发生在tank结合激酶1 (TBK1)和干扰素调节因子3 (IRF3)信号传导的下游。
他们还将Irf3基因敲除小鼠暴露在慢性炎症条件下。为了找到小分子IL-33抑制剂，研究人员使用基于荧光素酶的IL-33表达测试搜索了美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物文库。他们通过在胰腺细胞系中测试匹伐他汀对TBK1-IRF3通路的影响，证实了这一发现。
研究小组发现，香叶二磷酸(GGPP)介导的戊烯酰化可能靶向TBK1调控，因为戊烯酰化抑制剂GGTI-2147抑制TBK1膜定位和磷酸化。
他们还评估了匹伐他汀在体内降低IL-33和抑制炎症过程的能力。他们在小鼠背部皮肤上局部施用DNFB 22天，并施用吡伐他汀3周，以研究其对慢性胰腺炎的影响。
为了研究小蛋白注射对小鼠的影响，研究人员使用了一种慢性胰腺炎相关的胰腺癌模型。他们检测了15例正常胰腺、胰腺炎和胰腺导管腺癌上皮细胞中IL-33和IRF3的表达。
研究人员还使用流行病学技术来研究匹伐他汀对人类慢性胰腺炎和胰腺癌风险的影响。他们比较了来自TriNetX钻石网络的患者队列，该网络包含超过2亿人的电子健康记录。
研究发现，环境损伤激活toll样受体(TLR)3/4-TBK1-IRF3通路，导致皮肤和胰腺中IL-33的诱导。
匹伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制TBK1膜的募集和激活，显著降低白细胞介素-33水平。吡伐他汀对慢性胰腺炎及相关并发症的保护作用依赖于il -33。
TLR3/4信号是慢性炎症中白细胞介素-33水平的关键调节因子。他汀类药物通过调节易患癌症的慢性炎症TBK1信号传导抑制白细胞介素-33的表达。
匹伐他汀通过抑制甲羟戊酸途径降低TBK1 (p-TBK1)的膜结合和磷酸化形式，降低大鼠和人类胰腺炎和胰腺导管腺癌(PDAC)的风险。
trif介导的TBK1-IRF3信号影响IL-33水平，与对照组相比，DNFB处理的皮肤和小糖蛋白处理的胰腺中磷酸化水平更高。
TBK1-IRF3信号通路可促进IRF3靶基因、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子干扰素-γ诱导蛋白10 (CCXL10)和IL-1β的表达。用DNFB和caerulein治疗Irf3KO皮肤和胰腺可降低IL-33水平、肥大细胞群和表皮厚度。
五种fda批准的小化合物将IL-33/对照的发光吸收率降低到40%以下。匹伐他汀和唑来膦酸也能抑制poly (I:C)诱导的IL-33水平。
研究发现，他汀类药物可通过抑制TBK1-IRF3-IL-33信号通路，减少致癌慢性炎症。亲脂性他汀类药物是一种安全有效的预防选择。甲羟戊酸途径控制TBK1-IRF3信号，这可能是磷酸化和激活所必需的。
研究结果进一步表明GGPP增加了关键信号分子的膜定位。
他汀类药物是一种安全的化学预防药物，可减少慢性炎症及其癌症相关后果。它们可能是一种治疗皮肤相关慢性炎症的新疗法。
