一项新的研究表明，阻断心脏中在压力条件下产生的一种蛋白质可能是预防化疗导致的心脏损伤的一种策略。
先前的研究表明，多达四分之一接受常见化疗药物阿霉素的患者在以后的生活中有患心力衰竭的风险。心脏损伤究竟是如何造成的尚不清楚。
在这项研究中，科学家们在小鼠和细胞培养物中发现了一种名为热休克因子-1 (HSF-1)的蛋白质，它可能是化疗相关心脏损伤的来源。已知热休克因子-1是由压力引起的，在这种情况下，是化疗本身。
“我们发现，一个简单的压力相关因素可能会加重化疗对心脏的影响，”俄亥俄州立大学内科学副教授、该研究的资深作者戈文达萨米·伊兰戈文(Govindasamy Ilangovan)说。“研究结果让我们认识到，任何额外的压力都可能比化疗本身对心脏的伤害更大。”
研究人员给两组小鼠注射了阿霉素，一组是正常小鼠，另一组是经过基因改造不能产生HSF-1的小鼠。没有HSF-1的小鼠比正常小鼠的心脏更健康，化疗后寿命更长。
对细胞水平的进一步检查表明，当HSF-1在心脏中被阻断时，这种情况允许激活一种基因，该基因产生一种蛋白质，将化疗药物从心肌细胞中泵出，防止这些细胞死亡。
Ilangovan和他的同事们正致力于设计一种药物，可以选择性地抑制心脏中的HSF-1，作为接受化疗的癌症患者的一种潜在的额外疗法。
这项研究发表在本周的《美国国家科学院学报》在线早期版上。
化疗的目标是癌细胞，但它也可以杀死不同器官中的许多其他类型的细胞。伊兰戈文解释说，在大多数情况下，器官可以在这种损伤发生后再生细胞。但是心肌细胞是不能再生的。肌肉的减少会导致扩张型心肌病，这种疾病会降低心脏的泵送功能，导致心力衰竭。
这项工作就是在这样的背景下产生的。俄亥俄州戴维斯心肺研究所的研究员Ilangovan说:“我们正试图确定一种可以预防心肌病的因素。”
先前的研究已经表明，阿霉素会导致心脏中HSF-1的激活。俄亥俄州立大学的研究人员在动物和细胞培养中进行了大量实验，以确定化疗后热休克因子-1与帮助心脏的基因(称为多药耐药-1或MDR1)之间的关系。
研究人员对有或没有HSF-1激活的小鼠心肌细胞进行了分析，发现与正常小鼠心脏细胞相比，缺乏HSF-1蛋白的细胞中MDR1基因的激活程度更高。此外，他们还证明了MDR1基因促使这些心脏细胞表面产生一种蛋白质，这种蛋白质实际上将阿霉素从细胞中抽走。
“这是一个令人兴奋的发现。当我们敲除这种蛋白质时，不仅阻止了细胞死亡途径，而且还诱导了一种多重耐药基因，这种基因将药物从细胞中抽走。”“所以当HSF-1被化疗激活时，就会导致心肌细胞死亡。但如果我们把它敲掉，这个基因就会来保护心脏。”
研究人员发现，心脏细胞中HSF-1和另一种蛋白质NF-kB之间的相互作用可以追溯到保护性基因的产生。
“他们在互相对抗。如果HSF-1较低，另一种蛋白质就占主导地位。它们竞争相同的结合位点，当我们敲除HSF-1时，NF-kB可以自由结合并激活MDR1基因，”Ilangovan说。这也意味着当HSF-1存在时，它会抑制NF-kB，进而阻止保护基因被激活。
如果小鼠在阿霉素治疗后不产生HSF-1，它们存活的时间也会更长，而且它们的心脏图像显示，与正常小鼠相比，转基因小鼠的心脏受到的化学相关损伤减少了。
研究人员还测试了乳腺癌细胞，以确保在化疗前短暂沉默HSF-1蛋白不会诱发这些细胞中的多药耐药基因，这可能是致命的事件转变。
Ilangovan说，在设计针对HSF-1的药物时，适当的抑制时间和将这种抑制限制在心脏是重要的步骤。对这种蛋白质的多项研究表明，它对人体既有有益的影响，也有有害的影响。研究人员似乎已经达成共识，即激活HSF-1的时间有助于决定它的作用——如果它在受伤或其他破坏性事件之前被激活，HSF-1可以起到保护作用。在受伤后——在这种情况下是阿霉素治疗——这种蛋白质通常是有害的。
“我可以预见，病人可能会在化疗前一两天服用一种药物来抑制心脏中的HSF-1。因此，在化疗被清除之前，蛋白质将处于击倒阶段，不会对心脏造成损害，”伊兰戈文说。
资料来源:俄亥俄州立大学
