两种新方法使桥头堡烯烃的合成成为可能,克服了布雷特规则造成的长期障碍,布雷特规则指出,由于小环体系的结构限制,这种烯烃是不可接近的。这些研究强调了这些复杂烯烃的几何畸变如何为结构上难以捉摸的候选药物提供途径。
朱利叶斯?布雷特在一个世纪前提出了与他同名的法则,这条法则使化学家们不敢尝试合成桥头堡烯烃。在两个环连接的地方放置双键,使其形成非平面几何形状,使其不稳定,容易发生不必要的副反应。因此,反bredt烯烃长期以来一直被认为是理论上的好奇,很少有方法来生成和捕获这些不稳定的活性结构。美国加州大学的尼尔·加格(Neil Garg)说:“现在大多数化学家都不会考虑制造反布雷特烯烃,因为这条规则被认为是非常具有挑战性的。”
Garg的团队现在已经解决了使用硅基取代前体分子合成抗布雷特烯烃的挑战,在双环体系中,一个大的三甲基硅基连接在一个碳原子上当与三氟化盐或三氟甲烷磺酸盐配对时,它形成一个高效的离去基,通过添加四丁基氟化铵来去除。Garg解释说:“你会形成一个硅氟键,它非常牢固,然后你会有一个非常热的离去基。”“这种组合可以让你在温和的条件下积极地使紧张的桥头堡处于中间状态,这使得这种策略非常有吸引力。”
Garg的团队合成了几个违反Bredt规则的分子
通过向这种抗bredt烯烃中加入各种捕获试剂(用于原位捕获活性分子的化学物质),他们能够分离出几种复杂的结构。“现在,我们已经使abo(抗布雷特烯烃)在合成上很有用。化学家们不仅可以实际使用它们,还可以在合成设计方案中更广泛地考虑它们,”Garg补充道。“我认为在我的实验室里从事这项工作的一群博士生和博士后非常无畏。因为如果一件事已经成为一个规则100年了,你必须有一种特定的心态才能接受这种类型的项目……所以我为他们感到非常自豪。”
反布雷特烯烃是一种手性化合物,与典型的烯烃不同,这意味着它们不能与镜像完全对齐。Garg和他的同事合成并捕获了一种对映体富集的抗bredt烯烃。这证实前体的手性特性可以有效地传递到最终产物。“这项工作……是紧张中间体领域的一次飞跃。”“长期以来,人们一直在寻找这些高活性的中间体,Garg和他的同事们努力从现成的起始材料中利用它们,这有助于充分发挥它们的潜力,”美国明尼苏达大学的Courtney Roberts评论道,他正在使用金属催化剂来解锁像arynes这样的张力环系统的新功能。
与此同时,澳大利亚昆士兰大学的克雷格·威廉姆斯(craig Williams)的团队已经开发出一种一锅合成方法来获得超稳定烯烃——笼状结构,由于双键上的应变最小,预计不会发生反应。威廉姆斯说:“我们偶然发现了‘超稳定烯烃’这个词……发现它太诱人了,我们不得不去追求它。”威廉姆斯的研究小组利用硼中间体的一系列环扩张,合成了四个双环超稳定烯烃。威廉姆斯说:“自行车系统的意外形成……就像两个圣诞节同时到来一样,因为它立即将研究带入了下一个阶段。”然而,他们的综合策略也有局限性:威廉姆斯解释说:“当正在进行(延伸)的环变得太大,即太紧张时,这种方法就会开始出现问题。”
Williams的团队已经开发了一种一锅式缩尺合成方法,合成了几种超稳定烯烃,包括双环[4.3.3]十二-1烯和双环[4.3.3]十二-6烯。
与理论预测相反,这些所谓的超稳定烯烃并不完全是惰性的,这引发了对先前建立的烯烃超稳定标准的质疑,这些标准依赖于烯烃对催化加氢的抵抗力。然而,这并不意味着与其他试剂无反应性。事实上,在他们的研究中合成的一些桥头堡烯烃结构可能会发生氧化反应,这挑战了稳定性必然限制合成用途的观念。“有趣的是,在我们的研究中,桥头堡烯烃具有很强的活性,但在威廉姆斯的研究中,桥头堡烯烃是稳定的。因此,小环的桥头堡烯烃(反bredt)与大环的桥头堡烯烃的反应性非常不同。
两个团队现在都在扩大张力烯烃的范围,用于药物开发和其他领域的高级合成用途。Williams总结道:“笼型双环系统对药物发现确实非常重要,因此有更多的方法来获取更广泛的笼型系统将有助于发现化学家在未来追求这一目标。”