圣犹达儿童研究医院的科学家们使用荧光成像技术来追踪启动发育中的神经元迁移的分子事件序列，暗示在这个过程中有一个复杂的线索回路。这一发现阐明了确保小脑正常发育的过程，今天发表在自然通讯。
神经元在大脑的生发区发育，但为了实现它们的功能，它们必须移动到大脑的其他部分，在那里它们需要形成回路。告诉它们离开的一系列信号还没有被完全理解，但是圣犹达发育神经生物学系的David Solecki博士很好地解开了这些信号是如何聚集在一起启动神经元迁移的。
结果表明，引导分子Netrin-1将发育的神经元“推”出生发区，而泛素连接酶Siah2将未发育的细胞“拉”回生发区，两者之间的拮抗作用是负责任的。这种以前未被重视的“巧合检测回路”强调了这些相反通路的相互作用确保了适当的神经元迁移。
索莱茨基使用超分辨率显微镜揭示了这种双开关电路的工作原理。研究人员首先注意到，分化的神经元似乎在生发区远离Netrin-1。这种蛋白被跨膜受体Dcc检测并排斥。
“Netrin-1是由祖细胞分泌的，它告诉新分化的细胞，‘你必须离开我们，’”索莱茨基解释说。“分化的细胞基本上被它们之前的未成熟神经元群排斥。”
对巧合检测基础的深入研究揭示了Netrin-1-Dcc信号和另外两种蛋白质Pard3和JamC之间的回路。这给了Dcc聚集和粘附在迁移必需位点的线索。Pard3促进Dcc受体的运动和定位，而JamC将它们固定在粘附位点，从而实现有效的极性和粘附线索整合。该复合物平衡粘附和引导信号，调节神经元迁移的时间和方向。
这个“推”信号被一个由泛素连接酶Siah2驱动的“拉”信号所平衡。泛素连接酶促进失活蛋白的再循环。Siah2是Dcc和Pard3的指定泛素连接酶。研究人员证明，Siah2通过降解Dcc、Netrin-1传感器和调节Dcc和JamC运动的par3，阻止未发育神经元从生发区过早迁移。这种退化精确地控制了符合检测电路中粘附和制导信号的相互作用。
这些发现为这个集体系统如何形成一个巧合检测电路提供了独特的见解，其中细胞-细胞接触和Netrin-1传感输入必须发挥作用才能看到正确的输出。索莱茨基说：“通过单细胞测序等其他技术，你可以看到系统背后的基因，但最终，细胞生物学是你必须弄清楚的东西。”“这就是这项工作的意义所在：分子之间复杂的相互作用。”
这项研究的第一作者是圣犹达的Christophe Laumonnerie。该研究的其他作者是俄克拉荷马州医学研究基金会的汤米·刘易斯；还有马勒罗·沙曼博、丹尼尔·斯泰伯利、尼拉吉·特里维迪和圣裘德的丹尼尔·豪厄尔。
这项研究得到了国家神经疾病研究所（NINDS）和美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC）的资助，该慈善机构是圣犹达的筹款和宣传组织。
