在癌症研究中，一个共同的目标是找到癌细胞的一些东西——某种分子——驱动它们生存的能力，并确定是否可以用药物抑制这种分子，阻止肿瘤的生长。更妙的是:这种分子并不存在于健康细胞中，因此新疗法不会影响到健康细胞。
这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很大进展。目前的一些癌症治疗方法可以抑制过度活跃的酶，使细胞增殖、扩散和存活超过正常水平。挑战在于，许多已知的致癌分子是“不可药物的”，这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在探索rna结合蛋白的治疗潜力，这是一种相对未开发的致癌分子家族。基因(DNA)转录成RNA后，这些蛋白质提供了一层额外的细胞控制，决定哪些RNA拷贝可以翻译成其他蛋白质，哪些不能。像许多控制细胞生长的分子系统一样，rna结合蛋白在发生故障时可以促进肿瘤的发展。
在他们于2021年7月2日发表在《分子细胞》上的最新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现，rna结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌，这是一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。
其中一种rna结合蛋白YTHDF2尤为突出。当研究人员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中去除YTHDF2基因后，肿瘤体积缩小了大约10倍。
Yeo和他实验室的研究生Jaclyn Einstein博士一起领导了这项研究。爱因斯坦将加入从实验室分离出来的一家初创公司，探索YTHDF2的药物性。
杨的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，在2016年，他们发现其中一种蛋白质的突变通过扰乱关键的细胞信息系统而导致ALS。
为了开始探索rna结合蛋白作为癌症药物靶点，研究人员转向了一种被称为合成致死性的古老哲学。在这种组合拳的方法中，他们从人类乳腺细胞开始，通过基因工程过度产生另一种众所周知的致癌分子，并寻找这些细胞特有的额外脆弱性。
研究人员利用CRISPR基因编辑技术系统地使这些癌细胞中的rna结合蛋白一个接一个地沉默。他们发现了57种rna结合蛋白，当它们受到抑制时，可以杀死具有已知的过度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。这种合成致死方法的优势在于，正常细胞不会产生致癌分子，因此不受治疗影响。在这57种rna结合蛋白中，YTHDF2似乎是最有希望的。
Yeo的团队最近还开发了一种新的实验室技术，称为通过apobecc介导的分析(STAMP)测量目标，这使他们能够测量以前基本上不可见的东西:RNA结合蛋白如何与单个细胞内的RNA分子相互作用。
研究人员在这项研究中使用STAMP来详细观察构成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表现的。该方法揭示了缺乏ythdf2的癌细胞死于应激诱导的细胞凋亡，这是一种精心控制的细胞自我破坏机制。细胞凋亡应该关闭功能失调的细胞，这样肿瘤就不会出现，但它并不总是有效。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。
为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其在成年身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——它们不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。
爱因斯坦说:“那些健康的老鼠告诉我们，我们可以期望通过靶向YTHDF2的潜在疗法产生最小的副作用。”
