【编者按】在医学迷雾中挣扎六年，露丝·威尔逊用最后一丝力气在急诊室哀求的检测，竟成为揭开生命谜题的关键。当免疫系统倒戈相向，当”你看起来很正常”成为最残忍的评判，全球数千万自身免疫疾病患者正在经历着看不见的战争。如今，科学家借助癌症研究与新冠疫情的突破，正揭开这场”内部叛乱”的生物学真相。从CAR-T疗法到中性粒细胞研究，从基因谜题到环境诱因，这场医学攻坚战的曙光已初现地平线。本文带你直击红斑狼疮患者的生存实录，见证医学界如何破解”千面疾病”的密码。
整整六年，露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧痛被接诊医生们一次次误诊或轻描淡写地忽略。当急诊室准备再次让她带着未解之谜回家时，她哀求着做了最后一次检测，这个举动拯救了她的生命。
这背水一战的检测发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统一直在攻击自己的身体，却始终无人察觉。
“我只希望患者能有更好的方式获得诊断，不必经历所有这些痛苦、被漠视和被心理操纵的遭遇，”她说道。
威尔逊患的是红斑狼疮，这种疾病因症状千变万化而被称作”千面病”——她的求医历程揭示了免疫系统不为人知的阴暗面。狼疮是自身免疫疾病家族中的一员，这些困扰全球数百万患者的疾病难以治愈，发病率持续攀升，堪称医学界最大谜团之一。
如今，借助癌症研究和新冠疫情中的发现，科学家正在破译这些消耗性疾患背后的生物学机制。他们正在揭示导致不同自身免疫疾病的通路，以及看似无关疾病之间的关联——希望能直击病因，而非仅缓解症状。
这是个艰巨的任务。这种”友军火力”会破坏多发性硬化症患者的神经，引发类风湿关节炎患者的关节炎症，导致干燥综合征患者眼干口干，摧毁1型糖尿病患者的胰岛素分泌，削弱肌炎和重症肌无力患者的肌肉力量——而对狼疮患者，它可能引发全身性破坏。
清单还在继续：美国国立卫生研究院最新统计显示共有140种自身免疫疾病，多数虽属罕见，但整体已成为慢性病的主要成因，且通常难以察觉。
“你看起来很正常。人们见到你不会想到你患有这种可怕的疾病，”43岁的威尔逊表示。她在与疾病共处的同时，还通过志愿服务帮助公众甚至医生了解狼疮患者的生活。
尽管仍有海量未知，但近期的进展让某些专家开始大胆设想：治愈或预防至少部分这类疾病的方法，或许正在接近。
在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身的免疫细胞清除那些引发狼疮及其他疾病的异常细胞。这种被称为CAR-T的疗法，其”活体药物”的早期结果令人鼓舞。研究人员上月宣布，首例狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，目前仍处于无需用药的缓解期。
而名为teplizumab的药物能延迟注定发病的1型糖尿病患者出现症状的时间，为他们需要胰岛素前争取缓冲期。基于这一”诱人证据”，美国国立卫生研究院的五年自身免疫研究计划——若获资金支持——将推动在其他潜伏期疾病中寻找类似干预窗口。
“这可能是我们从事自身免疫研究以来最令人振奋的时刻，”纽约大学朗格尼健康中心风湿病专家阿米特·萨克塞纳博士表示。
你的免疫系统拥有多重重叠机制来侦测并攻击细菌、病毒等入侵者。这包括训练关键士兵——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分外来物质与”自身”组织。
这是精妙的平衡术，尤其考虑到病菌有时会模拟人类分子特征以混淆免疫防御。虽然免疫系统内置安全机制来约束异常细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病便会趁虚而入。
涉及不同免疫功能的众多基因可能使人易患常见自身免疫疾病。这意味着若家族中有患者，其他成员风险更高。这些基因可能包含曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁的变异，但在今日却可能导致免疫系统过度活跃。
但”基因不是全部，”美国国立卫生研究院关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士强调。
研究表明若同卵双胞胎之一患病，另一人未必会发病。触发免疫反应的非遗传因素举足轻重，如感染、特定药物、吸烟、污染物。对狼疮而言，严重晒伤也值得警惕。
“某个时刻遭遇第二次或第三次打击，免疫系统就会宣告：”够了，我无法承受更多伤害了”，”主管系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。
女性患病率高于男性，可能与雌激素或额外X染色体有关。这在狼疮中尤为明显：90%患者为女性，且多为像威尔逊这样的年轻女性。
她的昏厥发作和全身皮疹始于二十多岁，两次怀孕后加剧。带着年幼的孩子，她辗转于各类医生之间诊治发热、肿胀、关节和背痛，直到那次决定性的急诊中她要求进行尿液检测。
数月的强化治疗保住了她的肾脏。但十余年后的今天，这位马萨诸塞州利特尔顿的女性仍每日忍受狼疮疼痛。深度疲劳和脑雾——专注力下降、短期记忆困难、多任务处理障碍——如潮汐般起伏。
近年来疗法不断进步，从大剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到新增针对特定分子的选项。威尔逊每月接受靶向狼疮的静脉治疗，每日服用六种药物来控制过度活跃的免疫系统及相关症状。
更严重的是所谓”病情发作”，即症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这意味着突发高烧、双腿肿胀无法行走、剧痛加剧，持续数日至一周。这影响她在医学实验室的工作，也剥夺了她与丈夫、青少年儿子和大学年龄女儿相处的时光。
“生活本身不糟，只是今天比较糟糕，”她这样告诉自己度过难关。
国立卫生研究院科学家卡普兰对日常煎熬给出生物学解释：导致感冒或流感期间疼痛疲劳的相同炎症蛋白，在狼疮等系统性自身免疫疾病患者体内持续流动。
“这些都是我的宝贝，”卡普兰实验室研究员贾斯汀·邝博士在仔细检查培养箱中的细胞时说道。
邝正在进行的操作如此精妙，鲜有实验室尝试：他正在批量培养中性粒细胞——人体最常见的白细胞。
这些细胞是奔赴损伤或感染现场的先遣部队，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
机制何在？某些中性粒细胞会喷出内部物质形成粘性蛛网结构来捕获杀死病菌，自身也在过程中死亡。
但卡普兰指出，狼疮等疾病患者携带异常中性粒细胞，会形成过多网状结构。她的团队正在研究其他免疫防御是否误将由此产生的碎片视为外来物，从而引发连锁反应。
“我们认为这是根本的初始过程，”卡普兰表示，”我们试图找出成因，为何女性更易发生，能否制定在不损害抗感染能力的前提下阻止该过程的策略。”
另一共同特征：多种自身免疫疾病患者，尤其是女性，常在异常年轻时遭遇心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，恰如其名的NETS（中性粒细胞胞外陷阱）可能是关键——通过损伤血管并加速通常见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞在体外存活时间短，检测狼疮患者血液中的成熟细胞无法揭示异常起源——这正是邝培养的幼粒细胞的用武之地。
无论触发机制如何，狼疮的症状复杂难辨，治疗可能使部分患者无症状，但对他人无效。
这暗示”狼疮不是单一疾病，”卡普兰指出，”我们所谓的狼疮可能代表具有某些共同因素的不同病症。”
如何分型尚不明确。但另一种疾病——类风湿关节炎可能提供线索。RA最显著特征是手指疼痛变形，但它可攻击任何关节甚至器官，有时会造成肺部瘢痕。
与狼疮类似，RA治疗需反复试错，科学家正探索不同深层因素以解释差异。一项国际研究通过微小的患者关节组织样本，依据细胞模式、聚集方式和活性，确定了六种RA炎症亚型。
这”改变了我们对疾病的认知，”合著者之一、西北大学风湿科主任哈里斯·珀尔曼表示。他透露研究人员正在比较患者用药前后关节组织细胞，探索能否指导治疗选择。
威尔逊学会在户外涂抹防晒霜戴宽檐帽，懂得分配精力以规避病情发作。当孩子达到学龄后，她也重返校园，取得学位后从事实验室研究和数据科学工作——这让她更深入理解自身疾病与治疗。
某天她的风湿医生询问是否愿意回答医学生提问。威尔逊记得多数人只知”教科书中的狼疮”，却不了解患者视角。
“我意识到，天啊，我必须开始发声。”
如今的情形是：去年二月某个夜晚，威尔逊终于见到线上狼疮支持小组的部分成员，紧张与兴奋交织。在马萨诸塞大学医学院，她与两女两男拥抱问候。他们分享症状与治疗——还有那些好心亲戚建议靠多睡觉战胜狼疮疲劳的无奈故事，尽管休息对此并无效果。
一月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟会议，敦促科学家和药企研究者关注患者日常生活的变化报告，比如新疗法是否改善脑雾症状。
仅测量身体症状和血液标志物的药物研究”只捕捉到一半真相”，她指出，”如果治疗能让我思维清晰、投入生活、做回层层病症掩盖下的真实自我，那与减轻炎症同等重要。”
虽然医生尚未推荐实验性治疗，但威尔逊近期加入”狼疮里程碑研究”，该计划将追踪3500名患者的生物样本以更好理解疾病变异。每次病情发作时，她都会刺破手指采集血样供研究使用。
“为患者发声对我很重要，因为我想起最初那个孤独的自己，”威尔逊坦言，”很长一段时间，我拒绝谈论病情。特别是对我的孩子，我想让他们知道妈妈会没事。于是你化好妆涂上口红，用三色遮瑕膏修饰眼周，继续前行。”
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