结核病是全球十大死亡原因之一，感染了约四分之一的世界人口。尽管耐多药结核病是可以治疗的，但它的增加对全球卫生安全构成了重大威胁，并已被世界卫生组织宣布为全球卫生紧急情况。在2019冠状病毒病大流行期间，获得诊断和治疗的机会减少，预计将大幅增加结核病感染人数。这将使全球应对该疾病的努力倒退数年。
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的:结核分枝杆菌是一种利用复杂的分子机制感染人体肺部和其他器官的细菌。其中包括被称为VII型分泌系统的蛋白质复合物，它使结核分枝杆菌能够向宿主释放分子，从而解除并最终杀死受感染的人类细胞。在结核分枝杆菌和其他密切相关的分枝杆菌中发现了五种这样的分泌系统，标记为ESX-1至ESX-5，其中许多是致病性的。没有它们，细菌就无法感染人类细胞。
在过去的二十年里，汉堡EMBL的Wilmanns小组一直在使用高分辨率结构生物学来研究分枝杆菌蛋白质。对感染细胞的细菌机制的分子理解导致了与工业界合作开发抗结核病新药。在他们最近的研究中，他们确定了分泌系统ESX-5的分子结构的高度细节。他们发现，ESX-5的核心是由30个蛋白质单位组成的，这些蛋白质单位形成一个动态的膜孔，允许蛋白质的分泌，使细菌能够在人体细胞内生存和繁殖。高分辨率的ESX-5结构知识对于小分子药物靶向特定位点至关重要。
“我们的ESX-5分泌复合物的新结构提供了对将这些细菌内部与外部宿主环境分开的主要闸门的深入了解。打开这扇门，病原体就会吐出致命的武器，感染人类，患上肺结核。我们可以把这个结构当作一个工具箱，里面有成千上万个潜在的药物靶点。这将打开一个全新的结核病研究领域，”领导这项研究的Matthias Wilmanns说。
开发了一种分离ESX-5的创新方法的凯特·贝克汉姆补充说:“我们在ESX-5中看到的中心孔可以作为一种新的药物靶点。阻断它可以防止致病性分枝杆菌的感染。”
这项研究还可以帮助科学家开发新的结核病疫苗。广泛使用的卡介苗(Bacillus calmete - gusamrin, BCG)疫苗今年已经诞生100周年了，它是基于一种分支杆菌菌株研制的，由于ESX-1系统的缺陷，这种分枝杆菌已经失去了致病能力。然而，由于卡介苗接种提供的保护不足，并且仅对幼龄婴儿最有效，因此迫切需要替代疫苗。由于其与ESX-1在结构和功能上的密切关系，靶向ESX-5分泌系统可能会促进新疫苗的开发，以补充或取代目前使用的疫苗。
由于ESX-5的体积大且复杂，因此确定其分子结构尤其具有挑战性。没有一种单一的结构生物学方法可以提供全貌。在这种情况下，成功的关键是使用综合结构生物学，其中使用不同方法获得的数据-低温电子显微镜，x射线晶体学，质谱和计算方法-被联合使用以创建一个连贯的模型。
这项研究说明了EMBL在其即将到来的科学计划“分子到生态系统2022-2026”中对生命科学研究的一些方法。作为该计划的一部分，EMBL将采取跨学科的方法来理解环境变化背景下生命的分子基础。这将为支持人类和地球健康方面的进展提供转化潜力。
EMBL的方法，包括这项研究，与来自德国北部结构系统生物学中心的其他研究小组和机构的合作努力是一致的。
