SISSA大脑皮层发育实验室最近发表在《BMC生物学》上的一项新研究揭示了FOXG1基因的惊人作用：它不仅通过调节RNA转录来协调前脑的发育，而且它的作用还包括直接调节RNA翻译，即蛋白质的产生。
这种双重功能提出了有趣的问题，即这种机制是如何进化的，这表明FOXG1基因剂量的微调可能是为了确保神经系统的适当发育而被选择的。
FOXG1基因对于大脑皮层的生成和形成模式尤其重要，大脑皮层是大脑的一部分，对感觉知觉和意识思维等功能至关重要。该基因的突变可导致FOXG1综合征，这是一种罕见的遗传疾病，其特征是大脑结构和功能异常，导致高度严重的行为和认知症状。在这个框架中，FOXG1蛋白作为转录调节因子，协调、激活和灭活数百个其他基因，这些基因是大脑正常发育所必需的。
SISSA大脑皮层发育实验室主任Antonello Mallamaci说：“令人惊讶的是发现FOXG1也负责直接调节蛋白质合成。”“这是一种极其罕见的现象，我们通过追踪几条不相关的线索，并对证据进行严格分析，证明了这一点。”
第一个线索是蛋白质的细胞定位：不仅可以在神经元的细胞核中找到这种转录因子——在那里它与DNA相互作用并“打开或关闭”各种基因——而且还可以在细胞质中找到，包括轴突和树突，这表明了额外的功能。对FOXG1的进一步生物信息学和结构分析也表明，该蛋白可以直接与细胞中负责翻译mRNA的蛋白质制造机制相互作用。
“起初，我们试图通过测试一个特定的基因- grin1来验证这种潜在的能力，该基因编码NMDAR的主要亚基，NMDAR是一个关键的受体。通过控制细胞中FOXG1的数量，我们观察到Grin1蛋白和相应mRNA水平之间的显著差异，证明这些差异源于蛋白质合成（而不是降解）的不同速率。然后，我们发现FOXG1与Grin1的mRNA相互作用，并与翻译中涉及的两个关键因素相互作用，”Mallamaci解释说。
“受到这一结果的鼓舞，在SISSA计算基因组学实验室同事的帮助下，我们试图进行大规模分析，旨在了解翻译调控的普遍程度。我们发现大约有300个基因在它们的mrna -核糖体（即蛋白质工厂）募集中表现出变化，以响应FOXG1表达的变化。
“在大约一半的情况下，招募受到刺激，另一半则受到抑制。我们还证实FOXG1与许多这些基因的mRNA相互作用，并影响核糖体沿mRNA的运动。最后，在一些选定的病例中，我们通过实验验证了FOXG1水平的变化会导致这些mrna翻译率的切实变化。”
FOXG1基因在转录调控和蛋白质翻译中发挥作用的发现，对这一复杂机制的进化提出了重要的问题。目前有两种主要的假设可以解释这种双重功能是如何形成的。
一般来说，导致基因进化新功能的最常见机制是基因复制：通过这种方式，原始副本继续执行其原始功能，而另一个副本可以自由突变，从而“实验”其他功能。
然而，对于一些关键基因，如调节神经发育的基因，基因复制可能不是一个可行的选择，因为需要精确校准基因产生的RNA和蛋白质的数量。这种与基因剂量相关的限制可能是在特殊情况下，进化“选择”了能够执行组合功能的单个基因，而不是复制和分离角色的原因之一。
另一种可能性是，通过直接影响某些基因的转录和翻译，FOXG1可能促进了这些基因特有的复杂表达谱的遗传传递。
Mallamaci说：“这种能够高效传输结构化时空调节模式（不一定是单调的）的能力，可能会产生重大的突发效应，特别是在认知过程背后的神经可塑性机制的进化中。”
更多信息：Osvaldo Artimagnella等，Foxg1调控新皮质神经元基因的翻译，包括主要的NMDA受体亚基基因Grin1， BMC Biology（2024）。DOI: 10.1186/s12915-024-01979-x期刊信息：BMC生物学由国际高级研究学院（SISSA）提供引用：令人惊讶的发现揭示了关键神经发育基因FOXG1的双重作用（2024年10月17日）检索自2024年10月17日https://medicalxpress.com/news/2024-10-reveals-dual-role-key-neurodevelopmental.html此文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
