许多通常用于治疗癌症、糖尿病和抑郁症等非传染性疾病的药物可以通过不同于标准抗生素的作用方式杀死细菌。这一发现背后的美国研究人员说，它为对抗抗生素耐药性开辟了新的可能性。
领导这项研究的马萨诸塞大学陈医学院(University of Massachusetts Chan Medical School)的阿米尔·米切尔(Amir Mitchell)说:“我们的发现揭示了可以进行化学修饰和改进的分子，这些分子有可能用于开发新的抗生素。”他和他的同事评估了大量药物对数千种不同基因突变的大肠杆菌菌株的毒性，以确定抗生素和非抗生素之间的功能关系。
研究人员从一千多种不同的化合物中鉴定出186种具有抗菌活性的药物。米切尔解释说:“毒性测试是在液体培养基中进行的，一旦细菌在液体培养基中生长，液体培养基就会变得混浊。”“如果媒体保持清楚，这种药物是有毒的。研究小组随后使用了他们在2020年开发的一种筛选方法来检查参与这种活动的细胞途径。该团队总共绘制了大约200万种基因与药物的相互作用。
“我们收集了数千种不同的细菌突变体，每一种都有抗菌活性的药物，并使用DNA测序来计算药物前后每种突变的频率，”进行了许多实验的Mariana Noto guillsamyn说。“如果一种突变对药物产生了耐药性，那么这种特定的突变菌株将比收集的所有其他突变菌株生长得更多，而如果这种突变导致敏感性，那么突变的频率将大大降低。”
科学家们使用他们自己的计算机代码和算法进行了基于网络的分析，以揭示所研究药物之间的相似性。米切尔说:“计算分析的目的是为每种药物确定一个非常敏感或非常耐药的突变体列表。”“如果两种药物的清单非常相似，那么它们杀灭细菌的机制可能也很相似。”
在所有药物(左)的网络表示中，同一类别的抗生素药物(彩色圆圈)聚集在一起，说明它们共同的作用模式。然而，大多数非抗生素药物不在这些集群之外，这表明它们通过不同的机制起作用。在非抗生素药物的网络图中(右)，许多化合物通过彼此相似的机制起作用，这表明它们具有与抗生素不同的共同作用模式
加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)的斯托克斯(Jon Stokes)评论说，研究人员观察到，功能相似的抗生素具有类似的药物-基因相互作用，正如人们所预料的那样。斯托克斯没有参与这项研究。事实上，他们发现所有靶向细胞壁的抗生素都聚集在一起，并且与其他类型的抗生素(如干扰蛋白质翻译的抗生素)分离得很好。
但他们也发现，具有抗菌活性的非抗生素药物不会与已知抗生素形成簇，这证实了这些化合物的不同作用模式。大约一半的非抗生素相互形成簇，揭示了可能的共享和未探索的机制。米切尔指出，了解这些机制可以指导新的抗菌剂的设计。
研究小组最后分析了这些药物对大肠杆菌外排泵的影响。外排泵是将细菌从有毒分子中释放出来的运输蛋白质。“外排系统的遗传扰动导致对抗生素和非抗生素都敏感，”斯托克斯说。“这表明，具有抗菌活性的非抗生素药物可能会促进外排系统的突变，从而产生对传统抗生素的耐药性。”米切尔指出，这些观察结果是在体外进行的，因此还需要仔细的体内研究来证实这一点。
