TNBC是一种特别具有侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是缺乏三种关键受体:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)。大约10-20%的乳腺癌是三阴癌。由于缺乏特异性药物靶点，TNBC患者预后较差。因此，发现影响TNBC发生发展的新因素对改善患者预后至关重要。
本研究以核心启动子为中心，围绕转录起始位点(TSS)的DNA区域，研究核心启动子遗传变异在TNBC基因异常表达中的潜在作用。核心启动子包含多个高度保守的顺式基序，与不同的转录因子如RNA聚合酶II、TFIIB和TFIID相互作用。这种相互作用形成转录起始复合物，调控转录起始。核心启动子序列的遗传变异可能干扰这种相互作用，从而影响转录起始复合物的正常组织，导致转录起始改变和病理后果。
研究人员假设TNBC的核心启动子可能是高度可变的，从而导致其基因表达异常。为了验证他们的理论，他们使用一种称为基于外显子组的核心启动子变异检测(EVDC)的方法分析了279名TNBC患者的基因组。在过滤掉正常的基因组多态性后，研究人员在各种基因的核心启动子中发现了惊人的19427个复发性体细胞变异和1694个复发性种系变异，其中许多已知是致癌基因和肿瘤抑制基因。对乳腺癌RNA-seq数据的分析揭示了数百个受影响基因的基因表达改变，为核心启动子变异可能显著影响基因表达提供了大量证据。研究人员进一步将这些发现与610例未分类乳腺癌的核心启动子变异数据进行了比较。有趣的是，TNBC的核心启动子变异是高度TNBC特异性的，这表明这些变异可能对TNBC的独特特征有重要贡献。
这项研究清楚地表明，核心启动子是可变的，可以显著促进癌症的发展，特别是TNBC。虽然它揭示了癌症研究的一个全新方面，但仍有许多有待发现。基因表达的复杂性、动态性以及影响它的各种机制，包括表观遗传修饰和远端调控区域的变异，意味着这仅仅是个开始。研究人员得出结论，核心启动子变异可以为研究癌症中异常基因表达背后的机制提供一个新的范例。虽然这项研究的重点是TNBC，但未来的研究可能会发现核心启动子变异在其他类型癌症中的类似作用，从而在癌症检测和治疗方面有更广泛的应用。
