由北岸大学健康系统(NorthShore)和芝加哥大学领导的一项新研究采用了一种新方法来识别影响精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等神经精神疾病风险的snp，这些机构今天宣布。这一发现发表在最新一期的《科学》杂志上，它极大地促进了人们对神经精神疾病遗传学的理解，并为将遗传学发现转化为新的疾病生物学和更好的临床治疗提供了一条途径。
目前神经精神病学全基因组关联研究(GWAS)的方法已经推进了DNA中许多单碱基对变化(单核苷酸多态性，或snp)与精神疾病发展风险增加相关的鉴定。然而，这些研究并没有确定这些snp中哪些与基因表达的功能变化有关，哪些可能实际上在疾病中起作用。
在这项研究中，研究人员对确定直接影响基因表达的DNA(染色质可及性)的snp感兴趣。为了找到这些候选者，他们首先在他们的患者样本中确定了杂合的SNP——也就是说，他们有一个来自母亲的SNP变体和一个来自父亲的不同副本。差异可及的snp被称为“等位基因特异性开放染色质”或ASoC变体。
该研究由Duan Jubao博士领导，他是Charles R. Walgreen研究主席和北岸精神病学功能基因组学主任，同时也是芝加哥大学精神病学和行为神经科学副教授。
研究人员使用人类血液样本来制造诱导多能干细胞(iPSCs)，并将这些iPSCs转化为不同类型的神经元细胞，以模拟发育中的人类脑细胞。然后，他们观察了神经元中DNA序列的染色质可及性。
分析ASoC变异发现了数千个潜在的功能性snp，其中很大一部分与附近基因表达的变化有关。这些ASoC SNP大多数发现于死后大脑的封闭染色质区域，因此突出了使用ipsc衍生的神经元作为神经发育细胞模型将功能性SNP与精神疾病联系起来的独特价值。
进一步的分析表明，这些ASoC变异更有可能与一系列神经精神特征有因果关系，这使得研究人员能够优先研究与精神分裂症风险相关的基因组区域的特定snp。
“使用ASoC来识别功能性SNP比其他更传统的方法有一些优势，”芝加哥大学人类遗传学助理教授何新博士说，他是该研究中计算分析的共同负责人。“这是因为ASoC snp可能直接影响染色质可及性，而许多传统上鉴定的与基因表达相关的snp不一定具有功能。与其他方法鉴定的潜在功能snp相比，我们的ASoC snp在精神疾病风险变异中显示出更强的富集。”
在一项原理验证实验中，科学家们还能够使用CRISPR编辑他们的iPSCs的基因组，并确定编辑ASoC SNP经常导致附近基因表达的变化。这使得研究人员在几个精神分裂症疾病区域指定了假定的致病基因，这些基因可以在未来的研究中探索它们在引起神经精神疾病中的作用。
“尽管精神分裂症和其他神经精神疾病涉及多个风险基因，每个基因对疾病风险的影响很小，并且可能在基因网络中起作用，但我们的发现提供了重要的见解，可能会推动具有巨大潜力的医学领域，”Duan博士说。“我们希望继续利用多维基因组数据集和干细胞模型来揭示这些破坏性疾病是如何由基因引起的，以及在早期神经发育过程中与压力或感染等环境因素的相互作用。”
