巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）的一个研究小组领导了一项研究，描述了一种影响RNA加工和改变阿尔茨海默病患者大脑中蛋白质合成过程的新分子机制。
这项研究已经在患者的死后样本和该疾病的动物模型中进行，将促进未来治疗方法的设计，以解决这种痴呆症和其他神经系统疾病的治疗问题。
领导这项研究的Cristina Malagelada和第一作者Genís Campoy-Campos在《核酸研究》上发表了这篇论文。Malagelada是UB医学与健康科学学院和UB神经科学学院的教授，与Campoy-Campos一起是神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED）的成员。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，会导致认知、记忆和语言技能逐渐下降，以及情绪和精神障碍。其特点是神经元外β-淀粉样斑块的积累和神经元内tau蛋白的过度磷酸化，从而改变脑功能并导致细胞死亡。
这项研究揭示了RTP801蛋白以前未知的作用，RTP801蛋白是一种应激反应因子，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者中含量丰富。根据研究结果，这种蛋白质可以通过影响RNA转化为蛋白质来改变支持神经元存活的分子机制。
Malagelada说：“到目前为止，我们知道在海马神经元中发现的RTP801蛋白与阿尔茨海默氏症的病理有关，正如我们在之前的一篇文章中发表的那样。当时，我们发现这种蛋白质的水平在阿尔茨海默氏症小鼠模型和患者死后样本中都显着升高，这些值与疾病进展相关。”
“在机制层面上，我们观察到减少RTP801的表达可以预防认知缺陷和炎症，特别是通过减轻海马炎性小体的激活，即在炎症反应中处理细胞因子并驱动胶质细胞形成（胶质细胞的再激活和增殖）的机制，”专家继续说道。
该研究描述了RTP801因子如何负向调节tRNA连接酶复合物（tRNA- lc）的活性，tRNA连接酶复合物对RNA分子的加工至关重要。在阿尔茨海默病的背景下，较高水平的RTP801可以抑制该复合物，并导致RNA剪接和随后相关蛋白（如脑源性神经营养因子（BDNF））的产生出现问题，从而加剧阿尔茨海默病小鼠模型的认知问题。
Campoy-Campos指出：“在这项研究中，我们发现高水平的RTP801干扰tRNA连接酶复合物，tRNA连接酶复合物负责RNA加工，特别是在内含子被切割后连接其外显子的过程中。这个过程既发生在信使rna中，信使rna包含构建蛋白质的信息，也发生在转运rna中，转运rna携带氨基酸来翻译蛋白质。”
研究人员强调，“这一过程对于核糖体中蛋白质的正确合成至关重要，核糖体是RNA转化为蛋白质的细胞器。”
“有趣的是，RTP801和tRNA连接酶复合物之间的这种相互作用也会影响一种名为xbp1的转录因子的RNA结合。Campoy-Campos补充说：“这个因子帮助细胞应对内质网中的压力，内质网是一种由细胞质中的一组池和膜腔组成的器官，并促进BDNF的表达，BDNF是一种对突触传递、记忆和神经元存活至关重要的神经营养物质。”
RNA加工过程的改变——rtp801水平高的结果——对神经元非常有害，破坏它们合成蛋白质和应对压力的能力。正如Malagelada指出的那样，这种改变的RNA加工过程为迄今为止已知的阿尔茨海默病的进化增加了一种新的有毒成分。
她说：“我们现在把未结合rna的毒性及其作为阿尔茨海默氏症的一种新的神经退行性机制的后果提上了台。”
RTP801蛋白新功能的发现可能为神经退行性疾病的治疗开辟未来的治疗选择，并保持大脑功能和神经元健康。
从这个意义上说，Malagelada指出：“如果我们能够设计出RTP801蛋白的抑制剂（我们目前正在研究），或者保持tRNA连接酶复合物的活性，我们就可以特异性地阻断该因子的大多数毒性功能，并保持基本的神经元过程。”
研究人员得出结论：“这为这些神经系统疾病提供了一系列新的创新治疗选择。”
更多信息：Genís Campoy-Campos等人，RTP801在阿尔茨海默病中与tRNA连接酶复合物相互作用并失调其RNA连接酶活性，核酸研究（2024）。DOI: 10.1093/nar/gkae776期刊信息：巴塞罗那大学提供的核酸研究引文：研究人员确定了可以帮助设计未来治疗阿尔茨海默病的分子机制（2024,10月18日）检索自2024年10月19日https://medicalxpress.com/news/2024-10-molecular-mechanism-future-therapies-alzheimer.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
